正确使用替米考星的基本药理学知识
1.抑制细菌蛋白质的合成与其他大环内酯类相同。替米考星主要通过抑制细菌蛋白的合成而起作用。通过与50S核糖体亚基的可逆结合，抑制转移酶的活性，影响核糖体置换过程，阻碍肽链的延伸和蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。当药物浓度超过MIC的4倍时，替米考星有杀菌作用。
2.与人体免疫系统的协同作用。科学研究发现，替米考星可以通过以下三种途径与人体的天然免疫系统协同作用。
(1)吞噬细胞中的靶向聚集；
(2)伴随着吞噬细胞向感染部位的趋化转移；
(3)替米考星从吞噬细胞中释放出来并被灭菌。替米考星在体内的生物分布具有高度的靶向聚集性。结果表明，替米考星在肺中的浓度比血清中高10倍，在中性粒细胞中的浓度比血清中高40倍。巨噬细胞内的浓度是细胞外浓度的50 ~ 75倍。Scorneaux等学者发现，体内51% ~ 85%的替米考星可以靶向聚集在巨噬细胞的溶酶体中。也就是说，当替米考星进入体内后，会迅速在肺部聚集，尤其是在肺部的巨噬细胞中。替米考星的靶向聚集可能与pH值有关，其分子结构有两个碱性氨基，容易在酸性巨噬细胞溶酶体中聚集。积聚在肺泡巨噬细胞内的替米考星可与巨噬细胞协同作用。正常情况下，肺泡巨噬细胞吞噬细菌和支原体形成吞噬体，然后与溶酶体融合，依靠溶酶体中的溶菌酶杀死病原体，但这种机制往往不能杀死所有病原体。当替米考星存在时，吞噬体和溶酶体融合后，在溶菌酶和替米考星抗菌特性的“双重使用”下，病原体将被破坏，杀菌效果显著增强。替米考星不仅能在猪巨噬细胞中蓄积，而且能在其中维持一定时间。体外研究表明，当细胞外的替米考星被代谢后，中性粒细胞和巨噬细胞中的替米考星可以持续至少4小时。这意味着替米考星在血清中代谢完成后，在吞噬细胞中仍有有效浓度的替米考星作用于致病菌。这可能是抗生素后效应的原因之一。Scorneaux等还发现替米考星还能增强巨噬细胞溶菌酶的产生，从而增强巨噬细胞的杀菌能力。此外，替米考星可能会影响病原体对细胞的粘附。Thacker等证实高浓度替米考星(2ug/L)可抑制肺炎支原体与纤毛上皮细胞的粘附，但具体机制尚未完全了解。
3.诱导中性粒细胞凋亡和抗炎特性许多研究表明替米考星具有抗炎作用。体内研究表明，替米考星可诱导支原体感染的牛肺中性粒细胞凋亡，从而具有抗炎作用。这种作用与支气管肺泡灌洗液中促炎因子B4(LTB4)的减少有关。体外实验表明，无论有无细菌存在，替米考星均可诱导中性粒细胞凋亡。在相同的实验条件下，其他抗生素如青霉素、头孢噻呋和土霉素没有诱导中性粒细胞凋亡的特性。另一项研究发现[14]替米考星还能诱导感染传染性胸膜肺炎的猪产生促进凋亡和抗炎的作用。图2概括描述了替米考星的这一特性，但其具体作用机制需要进一步研究。
4.替米考星的抗生素后效应目前，许多体外实验发现替米考星对巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌和链球菌具有显著的抗生素后效应。此外，替米考星的抗生素后效应强于泰乐菌素和安普霉素。当8倍MIC的替米考星作用于多杀性巴氏杆菌和胸膜肺炎放线杆菌时，替米考星的抗生素后效应可长达8小时。
5.替米考星对蓝耳病毒复制的影响。替米考星可以靶向肺泡巨噬细胞，肺泡巨噬细胞也是蓝耳病毒的主要宿主细胞。许多研究表明替米考星可以抑制蓝耳病毒的复制。杜一军等发现替米考星能抑制猪蓝耳病毒1型和2型在猪肺泡巨噬细胞中的复制。1型蓝耳病毒的复制减少到1/43，2型蓝耳病毒的复制减少到1/14。替米考星对1型蓝耳病毒的作用更强。Molitor等发现替米考星能以剂量依赖的方式抑制蓝耳病毒的复制。当替米考星单独作用于蓝耳病毒时，对蓝耳病毒的活性没有影响。但当替米考星和肺泡巨噬细胞先作用，再接种蓝耳病毒时，蓝耳病毒的复制会受到剂量依赖性的影响。研究也证实，当猪繁殖与呼吸综合征病毒和猪圆环病毒2型同时感染时，猪体内的巨噬细胞数量可减少，其免疫功能也可同时降低。此时给予替米考星会帮助巨噬细胞使其免疫功能接近正常。上述体外试验均证明替米考星可用于蓝耳病的预防或早期防控。
6.替米考星治疗继发性肺炎的疗效观察
(1)副猪嗜血杆菌目前，替米考星预混剂已在多个国家注册，用于副猪嗜血杆菌的预防、控制和治疗。2007年10月，美国礼来公司的泰永(20%磷酸替米考星)在加拿大成功注册用于副猪嗜血杆菌的防治，目前仍是加拿大批准用于副猪嗜血杆菌防治的饲料预混料。体外抑菌试验表明，替米考星对副猪嗜血杆菌的最低抑菌浓度1 mg/mL，对我国地方分离的110株副猪嗜血杆菌100%敏感。MacInnes等人[23]在蓝耳阳性和稳定的保育猪(23 ~ 26日龄)中用人工气溶胶感染副猪嗜血杆菌5型。在攻击8天后，未治疗组100% (25/25)表现出典型的临床症状或死亡，而在攻击前一周加入200g/T替米考星的组中只有48%(13/27)表现出典型的临床症状或死亡。
(2)传染性胸膜肺炎中国已注册并批准使用替米考星预防和控制传染性胸膜肺炎。体外试验表明，替米考星对胸膜肺炎放线杆菌的最小抑制浓度为8 mg/mL，胸膜肺炎放线杆菌对替米考星敏感。G Hoflack等比较了替米考星(400 mg/kg饲料，与原料混合)和长效土霉素(20 mg/kg体重，肌肉注射)治疗临床传染性胸膜肺炎的效果，发现与长效土霉素相比，替米考星组新发病例数明显减少，猪的日增重和料肉比明显提高，治疗效果优于土霉素注射液。G.S. Allison等报道，300 mg/kg饲料的替米考星可以净化生长育肥猪的传染性胸膜肺炎。然而，N. Fittipaldi等人发现，在传染性胸膜肺炎阳性的猪中，以400 mg/kg饲料的剂量连续添加替米考星(泰永)30天，可使扁桃体表面的洗涤液通过胸膜肺炎放线杆菌PCR呈阴性，但不可能确保深部扁桃体组织通过APPPCR也呈阴性。替米考星能否用于传染性胸膜肺炎的全组净化有待进一步研究。
(3)肺炎支原体分离培养困难，替米考星体外抗肺炎支原体最小抑菌浓度研究相对较少。根据j .维卡等的试验，替米考星对肺炎支原体的最小抑菌浓度为0.25~0.5mg/L，21株临床分离株中仅有1株表现出耐药性，而恩诺沙星对这21株肺炎支原体的耐药性较强，说明替米考星对肺炎支原体的耐药性存在担忧。(4)其他细菌性肺炎的体内外试验表明，替米考星对巴氏杆菌(MIC90 6.25 g/mL)有一定的作用，但对猪链球菌(MIC90128 mg/ml)和沙门氏菌败血症作用较差。Henk报道替米考星对链球菌的敏感性与链球菌的血清型有关。因此，对于猪链球菌或沙门氏菌败血症病例，应谨慎使用替米考星或与其他敏感药物联合使用。
7.替米考星在防治猪蓝耳病中的应用表明，替米考星可以抑制猪蓝耳病病毒的复制，而不影响猪对猪蓝耳病病毒的抗体应答。蓝耳病暴发后，替米考星不仅能预防继发性细菌性肺炎，还能抑制蓝耳病病毒的复制，缓解临床症状。目前，关于替米考星用于后备母猪、妊娠母猪和保育仔猪蓝耳病防治的报道较多。
(1)替米考星在预防和控制后备母猪蓝耳病中的应用。替米考星在检疫阶段用于隔离后备猪时，可降低同群感染PRRS病毒的风险。丹麦学者Elvstroem等报道[30]丹麦某猪场进口的12周龄蓝耳病阴性小母猪在隔离栏内同时整群自然感染PRRS病毒，连续7天使用替米考星(泰永，美国礼来公司)200mg/kg饲料控制临床症状，但猪对PRRS也有免疫力。配种前要保证小母猪的蓝耳朵是正的，稳定的。6个月后，该组生产的仔猪具有抗蓝耳病的母源抗体，但不携带蓝耳病病毒。断奶仔猪死亡率下降到1.8%，而平均日增重提高到505克。
(2)在蓝耳病暴发的母猪中应用基础防治母猪蓝耳病，结合蓝耳病阳性血清注射和替米考星给药的策略。加拿大兽医学者M Misener等报道，一个1690头母猪的猪场发生蓝耳病后，母猪连续14天使用体重为10 mg/kg的替米考星。给药4天后，用13，336，050稀释的蓝耳病毒阳性血清感染它们。结果显示，非干预组的流产率为33.5%，死亡率为10.9%。然而，在干预组，流产率为4.8%，死亡率为0.5%。该方案的投入产出比为1:4.4。
(3)替米考星在预防和控制哺乳猪蓝耳病中的应用。替米考星对发生猪蓝耳病的哺乳猪的治疗和干预效果也得到了实践的证明。Molitor等发现在饲料中添加400mg/kg的替米考星，可改善蓝耳病引起的哺乳猪淋巴结肿大、肺肿胀损伤和病毒血症。美国学者David等用替米考星400mg/kg治疗人工感染猪蓝耳病。结果表明，与未治疗感染组相比，肺组织和血清样本中病毒阳性率较低，血清中病毒滴度显著降低(P0.05)，临床症状和体重增加得到改善。2004-2008年，Zvonimir等人对加拿大规模化猪场爆发蓝耳病后采取的防控策略进行了统计分析：a .对感染个体或猪群进行治疗，减缓临床症状，使猪群中的蓝耳病自然发展和周转(占28%)；b .采用商品疫苗免疫全猪群(8%)或利用痊愈猪的天然野毒感染母猪群(24%)；c .在蓝耳病爆发后立即进行全群给药替米考星(美国礼来公司，泰永预混剂)4周，同时使用(12%)或不使用(28%)蓝耳病病毒进行全群感染。因此，当加拿大爆发蓝耳病时，40%的养猪场会使用替米考星进行干预。此外，Zvonimir等人还对2004-2010年这三种蓝耳病暴发期间的干预措施进行了为期6年的经济效益分析。结果显示，与没有任何干预措施的养猪场相比，同期感染蓝耳病毒的养猪场每头母猪平均多收入20加元。然而，在蓝耳病爆发后立即在怀孕母猪的饲料中添加替米考星(泰永预混料)的养猪场，每头母猪平均多赚55加元。说明在蓝耳病爆发时，替米考星的干预方案是高投入高产出的。
8.综上所述，恩替米考星对呼吸系统多种病原体均有较好的疗效。它已被广泛应用于猪呼吸综合征(PRDC)的防控，但在现场应用时存在一些误区。首先，替米考星对大多数呼吸系统致病菌敏感，但不是万能的。比如对沙门氏菌和链球菌的作用相对较弱，其良好的防控效果是建立在正确诊断的基础上，要选对药物进行配伍。其次，农业部注册的替米考星剂量为200 ~ 400 mg/kg饲料，连续使用7 ~ 14天。但很多规模化猪场都在使用低剂量的替米考星(如50mg/kg或100mg/kg饲料)进行疾病防控，会促进替米考星耐药性的出现；第三，替米考星注射液对猪有潜在的肾毒性，但目前国内很多养猪场都在使用替米考星注射液。之后是替米考星的适口性。目前国内外市场上的替米考星制剂很多，但多为粉剂，太苦，不能按药典推荐剂量(200 ~ 400g/吨饲料，按替米考星有效物质计算)使用，严重影响猪的采食量。
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