蛇毒的临床应用

随着天然毒素研究的快速发展，天然毒素高度特异的生物活性在临床上的应用已经非常广泛，而蛇毒在毒素应用领域占有突出地位。科学家们把天然的生物活性物质作为寻找新药的重要指南。蛇毒的利用引起了药理学、医学、生物化学和医学工作者的重视，其临床应用研究也迅速被发现。本节介绍的蛇毒成分主要是类凝血酶成分，作用于血液系统，引起血液中纤维蛋白原减少，改变血液流变学。为了更好地解释蛇毒凝血酶样酶的作用机制，首先介绍白花蛇毒及其成分对微循环和血液流变学的影响。

一、微循环与微循环障碍的现代概念

（一）微循环的概念

生命最基本的特征之一就是新陈代谢，即身体可以不断地与环境进行物质和能量的交换，进行自我更新。如果这个过程停止，生命就会结束。人类和高等动物体内的绝大多数细胞不直接与外界环境接触，其新陈代谢依赖于微循环。微循环是指直接参与组织细胞物质交换的那部分体液（血液、间质液、淋巴液）的循环。微循环应包括血液微循环、淋巴微循环和组织导管（超微循环系统）。微循环正常功能的完成，一方面取决于其结构和功能的特点，另一方面取决于调节因子的作用。微循环特点低血压：小动脉收缩压约为9.3kPa（70mmHg），舒张压约为4kPa（30mmHg）；毛细血管近动脉端为4kPa（30mmHg），近端静脉端为2kPa（15mmHg）；静脉血压为1.7kPa（13mmHg）。微血管的血压也因器官不同、部位不同而有一定差异。 慢血流： 毛细血管段血流速度最慢，静息时单个毛细血管平均速度为0.01mm/s1mm/s。 潜在容量大： 全身毛细血管内皮总面积约为6300m2，通常只有20%是开放的，以满足组织代谢的需要。 灌注流量的可变性：当血压不变，血管口径增加一倍时，灌注流量增加16倍。血压下降50%，血管半径扩大20%，组织灌注流量略有增加。研究微循环就是研究微血管、微血流、周围细胞组织、微循环灌注等功能。

随着微循环检测技术的进步，“微循环”一词于1954年在全国微循环会议上提出后，于1975年正式使用。近几十年的研究表明，它不仅仅是简单的血管通路。从属性上来说，它既是循环系统最外围的部分，也是器官的重要组成部分；它具有器官的特征；在功能上，它既是流通通道，又是物质交换场所；在调节方面，它不仅受全身神经和体液的调节，而且还受局部调节。最近的研究使人们对微循环有了新的认识，即“微循环”不仅仅是人体整个循环系统的一部分，它有自己独特的结构和功能，是众多器官中独立的器官单位。身体。这一新概念促进了微循环的研究工作，也将对人体生理学和病理学的深入研究起到推动作用。

在我国，活体生物显微观察是微循环研究的常规方法。目前我国人体微循环观察的主要部位是指甲皱襞、结膜、舌、唇等浅表组织或暴露部位。活体生物显微镜观察法，由于使用的设备和操作都比较简单，而且是一种无创检查，特别是借助这种方法，可以了解微循环的微血管形态、血流状态和流速变化。直接看到。事实上，它可以在短时间内对患者进行多次、多部位的动态跟踪观察，因此在我国临床上得到广泛应用。

(2) 灌注

微循环障碍主要表现为灌注障碍。根据灌注障碍的程度，可引起不同程度的组织细胞损伤。

1.低流量状态低灌注综合征可引起重要脏器缺血缺氧，导致功能障碍。

2、无复流现象微血管痉挛虽解除，但血流未恢复。这是因为：内皮细胞肿胀； 微血管周围组织被肿胀（间质性水肿）压迫；造成组织、细胞缺血、缺氧叠加效应更甚。

3.再灌注损伤再灌注损伤的发生主要是由于自由基的损伤作用。缺血再灌注可激活中性粒细胞中的黄嘌呤氧化酶等酶，产生超氧阴离子自由基（02_）；通过Haler-Weiss反应，07转化为羟基自由基（OHO。 )分子，导致细胞突变；OH.作用于蛋白质分子，可导致各种酶失活。这就是现代概念的微循环障碍。

2.微循环障碍的概念

发生在微循环层面的血管和血流的异常形态和功能障碍称为微循环障碍。微循环障碍导致组织血液营养灌注显着减少，引起一系列缺血缺氧性病变，严重时甚至出现器官功能障碍或衰竭，称为微循环障碍性疾病。目前，一般将毛细血管的功能障碍或器质性病变称为微血管病（Microangiopathy）；也有人根据毛细血管微血栓形成的病理生理特点，称之为血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy）。从本质上讲，此类疾病统称为微循环障碍。

（一）微循环障碍的表现及机制

当微循环出现紊乱时，体内微循环就会出现微血管功能障碍、微血流紊乱、微血管壁损伤、微血管压力异常、微血管周围病变、血液流变学改变等一系列病理现象。

1.微血管功能障碍微血管扩张和扩张功能异常在微循环障碍中发生较早，较为常见。具有平滑肌结构的微血管对体液因子的调节非常敏感。局部体液物质分为两类： 第一类包括神经递质

(去甲肾上腺素等)、血管活性物质(组胺、缓激肽等）以及组织代 谢产物。前者引起微血管舒缩反应，后二者引起扩血管反应。第二类如单胺氧化酶抑制剂、 细菌内毒素、血管紧张素、各种阳离子及激素等，是间接作用于微血管平滑肌的物质，可能 是通过使肾上腺素、去甲肾上腺素失去活性或与其竞争受体等方式引起微血管功能障 碍。 微血管还有肌源性自动调节，当微血管内压升高时，微血管平滑肌收缩、口径缩小;微 血管内压降低时，则出现相反的变化。微循环障碍时发生的微血管痉挛，以微动脉、毛细血 管前括约肌及微静脉为最强。前二者的痉挛可造成该处微血管内的血液与全身循环隔断， 严重时甚至使微血管完全闭锁，造成微循环血液灌流明显减少，引起缺血、缺氧状态;而微 静脉的强烈痉挛可造成微循环的瘀血和缺氧。 在病理情况下，微循环中动静脉短路开放，特别是肺组织中大量的动静脉短路开放， 可使肺静脉血含氧量降低，从而降低全身微循环血液灌流的有效性，后果更为严重。

 2.微血流紊乱最早发生的变化，常是微血管壁与血细胞间发生粘附，尤以血小板 与内皮细胞的粘附发生最早，这对很多病理过程的发展具有重要意义。可直接引起相应脏 器微循环血流障碍，常是脏器发生功能障碍的开始。 微血管内皮细胞的损伤致使其下胶原纤维暴露，而胶原纤维中的赖氨酸残基带阳电， 与血小板表面所带的阴电相互吸引而粘附，并引起血小板聚集和释放反应，迅速聚集成块，并吸引更多的血小板和其他血细胞。同时红细胞也可发生聚集。正常情况下红细胞均 匀地混悬于血浆之中，红细胞及血管内皮表面均带负电，二者相互排斥。微循环障碍时，红 细胞表面电荷静电单位减少而引起红细胞聚集。

 微血流速度的缓慢或停滞，产生齿轮状节律性流动或摆动是血细胞聚集的原因或结 果，二者形成恶性循环。微循环障碍时的活体观察中，血流呈粒状或絮状，进而白细胞聚集，红细胞膜破坏而出现血液“淤泥化”(Sludging)，最后导致DIC。 血管壁有损伤，血小板大量聚集成DIC时，在微静脉等处有时可见到紧贴微血管壁

 

缓慢翻滚而过的白色微小血栓，这种血栓是以血小板聚集为基础的，其中可能包含有白细 胞。

1. 微血管壁的损害引起微循环障碍的各种病因，包括如细菌、病毒、理化因素等原 始病因和缺血缺氧、酸中毒等继发病变，这些因素可对微血管壁发生作用，使其直接或间 接受到损害。此时最早出现的反应是血管内皮细胞肿胀和分离，严重时呈“疱疹”样突起， 甚至发生内皮细胞脱落,从而造成微血管管腔狭窄与微血流的各种障碍。

微血管壁的完整性及伸展性受到严重破坏，以致造成微血管延长、弯曲、局部扩张或 微血管瘤(Microaneurysm)。这些病变又可进一步加重血流缓慢、游滞，并在病变局部形 成病理性的微小血池(Micropool)。这里最容易产生血小板、白细胞或红细胞的聚集，从而 加重微血流的“淤泥化”，促成局部或全身的血管内凝血。此外，由于微血管壁内皮细胞的 坏死、脱落，内皮细胞下胶原纤维的暴露，血浆与胶原纤维接触，激活内凝血系统，也可造 成局部或全身的血管内凝血。微栓塞综合征(Microembolism syndrome)的形成即与微循 环的这些变化有关。

微血管壁通透性增高的机制是毛细血管内皮细胞间隙扩大与基底膜破坏。内皮细胞 间正常情况下有〜2(Vm的狭缝,微循环障碍时，由于组胺、5-羟色胺、缓激肽使血的 酸性增强，渗透压明显增高等因素，使内皮细胞间狭缝加大，加之具有半透膜特性的毛细 血管基底膜的破坏，而使毛细血管通透性明显增高。此外尚与一些因素有关，包括组织代 谢产物、化学递质、调节毛细血管通透性的球蛋白系统、白细胞诱导素等。微循环障碍时， 微血管通透性较高的部位是在毛细血管的静脉端和微静脉。微血管通透性升高致使有效 循环血量明显减少、血液浓缩，形成恶性循环。

2. 毛细血管压力的改变毛细血管静水压是心脏给予循环血液剩余的压力。心脏产 生压力的变化影响微循环内压力的变化。液体静水压或毛细血管后阻力的变化亦会影响 毛细血管压。

毛细血管内外压力之差称为跨壁压力，它能影响微血管平滑肌的舒缩状态。毛细血管 血流增多和跨壁压力的升高直接刺激微动脉和毛细血管前括约肌，使微血管平滑肌收缩， 血管口径缩小，毛细血管内压降低，反之，跨壁压力降低，可使微血管舒张。

急性微循环障碍时，由于微动脉剧烈收缩，微循环中血流主要走直捷通路，毛细血管 内血流很少，流速减慢甚至停滞，毛细血管中液体静水压降低，组织间液就可通过毛细血 管壁进入微血管，使毛细血管得到部分充盈，起到“自身输液”的作用（如一个中度失血患 者，以150ml/h的速度充盈毛细血管，总量可达1 500ml/h左右）。但对组织细胞来说又有 不利的一面。随着微循环障碍的发展，微静脉的强烈收缩导致血流停滞，致使微循环瘀血、 缺氧、酸中毒加重，代谢产物及组胺等舒张血管物质积蓄，使微血管平滑肌对儿茶酚胺的 反应性降低，此时血液除通过直捷通路外，而经过毛细血管前括约肌大量涌入毛细血管 网，毛细血管液体静水压上升，功能性细胞外液通过毛细血管壁进入毛细血管的“自身输 液”作用停止。微血管壁通透性升高，血液成分大量外渗的速度可达600ml/h，严重时微血 管壁破损可发生漏血现象。

5.微血管周围的病变微血管长时间痉挛、扩张、瘀血和通透性增高，其周围就会产 生程度不等的渗出和出血。轻微时，微血管外形仍然完整;严重时，可有微血管管壁弹性降低、血管延长、弯曲、局部扩张、形成微血管瘤等，在此基础上，终于因管壁破坏而出血。

在微循环活体观察中见血柱轮廓模糊，时隐时现。严重的渗出反过来压迫微血管壁， 加重微循环障碍。微血管的出血新鲜时呈鲜红色，陈旧时呈暗红色或黄褐色。

微血管的痉挛、缺氧可影响其多种结缔组织中的肥大细胞，肥大细胞在脱颗粒反应时 产生许多体液性因子(如组胺等）。它们作用于微血管，引起微血管的舒缩反应或使通透性 升高，从而加重微循环障碍。

6.血液流变学的改变血液流变学是研究有关血液流动行为的学科;是研究血液及 其有形成分的流动性质与变形规律的科学;是专门研究血液流动性、粘滞性、变形性和凝 固性的科学。可分为宏观血液流变学、细胞流变学及分子流变学。

测定血液、血浆或血清的粘度，对微循环障碍性疾病的临床应用，对了解血液在血管 内循环流动状况及其生理和病理条件下的变化规律，对许多疾病的病因研究、诊断和鉴别 诊断、疾病的发展和预后判断以及疗效观察、预防保健等均有一定帮助。微循环障碍的程 度和血液、血浆粘度增高的程度同疾病严重的程度相一致，三者之间有着良好的平行关 系。对急性微循环障碍性疾病(如休克、DIC等)、慢性微循环障碍性疾病(如肿瘤、红斑狼 疮等)的诊断均有其实用价值，这些病发生时均有其血液流变学方面各项指标的变化。

总之，影响微循环的因素有:①血液的量与质;②微循环的前后负荷;③血管和淋巴 管;④血管周围的结构。上述四个方面的功能、结构、代谢的完整是保证正常微循环的条 件，其中任何一种因素的异常均会导致微循环障碍。

微循环可以作为很多病理过程的原发部位或原发应答 gan”)。微循环障碍经常发生于创伤、修复、炎症、水肿、休克、肿瘤、过敏反应、组织或器官 移植的排斥反应等过程。微循环障碍性疾病很多，如糖尿病、肾脏疾病、结缔组织疾病、外 周动脉缺血性疾病、冠状动脉疾病、高血压病、血液疾病、肺部疾病与肺心病、脑部疾病、眼 部疾病和皮肤疾病等。