对中枢神经系统的作用

神经毒素引起的呼吸麻痹是由中枢神经系统还是周围神经引起一直存在争议。现在看来，大多数神经毒素作用于外周，通过阻断神经肌肉传导来麻痹呼吸，但也有少数蛇毒或毒素可以作用于中枢神经系统。下面简单介绍一下蛇毒及其成分对中枢神经系统的影响。

(-) 全身给药对中枢神经系统的影响

1.神经病理学兔、犬、猴全身注射眼镜蛇毒和海蛇毒，可见中枢前角细胞、脑神经细胞、锥体细胞和浦肯野细胞的神经病理学改变。变化取决于不同的蛇毒和不同的剂量，也与死亡时间有关。受影响的细胞表现出不同阶段的急性染色质裂解，导致严重的空泡形成和核降解。毒蛇毒也能产生类似的病理反应，而毒蛇毒能对鸽子的整个脑组织产生极强的非特异性坏死。在死后36 小时注射西部小菜蛾响尾蛇毒液的猴子的大脑和脊髓的一些细胞中也发生了染色质裂解。这些形态变化是缺氧、缺血还是蛇毒对神经细胞的直接作用，还有待进一步研究。这些形态变化的程度与由此产生的症状之间的关系也有待研究。

2、生理方面一般而言，神经毒素引起的呼吸麻痹是外周性的，但也有一些中枢性的受累特征，包括疲劳、嗜睡、意识模糊和抽搐等。这些症状是否继发于外周麻痹尚不清楚。当大剂量或致死剂量的蛇毒直接注入脑循环时，角膜反射和膈肌运动迅速消失。从这点来看，毒素确实对神经中枢有作用。在猴子麻醉状态下，静脉注射如指粗毒，1分钟后发现脑电图完全消失。 Russell 和Mickaelis (1960) 也用东部菱纹背响尾蛇毒液对猫进行了类似的研究。

虽然维克等人。 (1966) 声称蛇毒中的活性成分不是PLA2，Kicker (1966)、Currie (1968)、Slotta (1969) 和Slo«a (1971) 都发现这些作用与蛇毒中丰富的PLA2 有关.相关的。蜂毒具有类似的效果，但响尾蛇毒素（一种PLA2 型突触前神经毒素）却没有。蛇毒PLA2 的作用是可逆的。如果实验动物存活下来，20分钟后可以逆转，但蜂毒PLA2的作用是不可逆转的。一些研究人员发现，脑电图变化与血压急剧下降有关。脑缺血可引起脑电图改变，脑循环收缩无疑加重了缺血作用。与上述麻醉动物实验结果相反，在有意识的猴子身上进行实验，注射柠檬酸盐、蛇毒和

Wr0x蛇毒能刺激脑电活动，脑电在动物死亡前才消失。这表明在麻醉动物实验中，蛇毒引起的脑电图变化部分归因于血压和麻醉剂的下降。从巴勒斯坦毒蛇(V. viper) 的毒液中分离出一种神经毒素。这种毒素能通过扩张血管使血压迅速持续下降，并能在30S内消除颈交感神经的动作电位。毒液引起的休克这种神经毒性可能是由于自主血管调节机制受到抑制所致。

从毒物中分离出一种称为Cb 的神经毒素复合物。该复合物由称为Cbl 和Cbl 的2 种蛋白质组成。 CbH具有PLA2活性，有毒； Cbl 是一种酸性蛋白，无毒。这2 种蛋白质在体内协同作用，毒素复合物具有突触前神经毒素作用，但不具有肌肉毒性。 Shabo-Shina 等人。 (1987)将Cb直接注射到小鼠脑侧腔，测定了该毒素的毒性，并与静脉注射的毒性进行了比较。结果发现，这种毒素对中枢神经系统的毒性很大。此前已知，在存在-银环蛇毒素的情况下，该毒素可以抑制小鼠大脑突触体对神经递质的摄取。 Shabo-Shina 等人。 (1987)以小鼠纹状体突触体为材料，发现CbI和CbI+CbI能抑制突触体对胆碱的吸收，10nMCbI与突触体在37孵育20分钟可抑制吸收。率为50%，抑制伴随着突触体中少量乳酸脱氢酶外渗，似乎也可检测到少量PLA2 外渗。 CbI 和突触体在0C 下短时间孵育将不可逆地抑制突触体摄取胆碱。 CbI 还可以增加突触体中乙酰胆碱的释放，但这种释放在酸性蛋白CbI 的存在下会受到极大抑制。 125I-CbI可以与突触体和红细胞结合，而CbI+CbI只能与突触体结合，说明无毒的cbI可以增加cbn的结合特异性。

一种神经毒素，名为Dendro-

毒素（DTX）。该毒素含有59个氨基酸残基，分子量为7077，能增强周围神经系统乙酰胆碱的释放。哈维等人。 (1980)发现腹腔注射高剂量毒素可产生中枢神经系统受累症状。比如对声音和触觉的高度敏感。西尔维拉等人。 (1988)将毒素注入实验动物的脑组织，发现动物会沿着自己的身体旋转，出现抽搐、咀嚼异常等中枢神经系统中毒症状。神经化学分析表明，纹状体中单胺类递质多巴胺和血清素的代谢物浓度在注射该毒物后20小时升高，15天后基本恢复正常。这些数据表明单胺递质的释放可能与这种毒素产生的中枢神经系统毒性症状有关。此外，如“神经毒素”部分所述，来自A 蛇毒和

一种作用于中枢神经系统的毒素，称为Gyroxin，也已从蛇毒中分离出来。它们产生的典型症状是动物绕着自己的纵轴旋转。

（二）蛇毒直接作用于中枢神经系统的影响

埃利奥特等人。 (1905)用干燥的C06ra蛇毒作用于兔延髓神经，发现在心脏停止跳动之前就出现了呼吸麻痹，而此时周围并没有箭毒作用。这表明这种给药方法产生的呼吸麻痹是中枢性的。如果将蛇毒注射到兔子的中央髓腔池中，有些蛇毒产生的致死效果仅高达

 是静脉注射的1/40〜1/10,但致死的时间延长。用直接对脑加毒会使动物的血压有短暂 的上升作用，对呼吸也有短暂的刺激作用，这与静脉注射开始就出现血压下降和呼吸麻 搏相反。从蛇毒中分离的PLA2用静脉注射的方法测定无毒，但如直 接与脑组织作用则表现出毒性。与PLA2相反，从该毒中分离的神经毒直接作用于脑组织 反而无毒。Lee等人发现纯化的突触后神经毒素(如眼镜蛇毒素）用心室内注射的方法产 生的毒性并不比静脉注射产生的毒性大，看来突触后神经毒素对呼吸中枢没有什么影 响。

如果直接作用于脑，眼镜蛇毒和海蛇毒可能含有能强烈作用于中枢神经系统的组分， PLA2可能是其中作用最强的组分。但如用静脉注射，这些组分不能对神经中枢起作用。 Lysz等（1974)用心室法注射各种蛇毒组分到小鼠体内，发现眼镜蛇毒素(Cobro- toxin)和心脏毒素能引起动物毛发竖起、流泪和致死，但不能引起惊厥。如有心脏毒素存 在，PLA2在很低的浓度下就可以引起惊厥，没有心脏毒素时剂量要大些。

各种响尾蛇毒如直接作用于脑组织也表现活性，心室注射响尾蛇毒到猫体内可以引 起动物行为、运动活性以及自主活性的改变。从南美响尾蛇毒中分离的神经毒(Crotoxin) 为一种突触前神经毒素，如从心室注射到猫体内会发生惊厥,如改用静脉注射则发生呼吸 麻痹。